在全球第一個新冠mRNA疫苗投入使用一年半后，2022年5月，整個領域沒有出現預想中的柳暗花明。相反，內卷的故事又要發生。
“我們經常看到大量企業扎堆同一類靶點或藥物的開發，擁擠不堪，但真正原創的新藥卻不多見——信使RNA（mRNA）藥物領域也出現了這種苗頭。”北京立康生命科技有限公司CEO陳立對《財經·大健康》說。
將新冠肺炎疫情當做一把尺子，可以衡量周遭情況的變化。2020年是個分水嶺，之前mRNA藥物埋在實驗室中，之后新冠mRNA疫苗獲批，上億人接種，大量的資金和人力朝此聚集。
一位從業者簡直要被雨后春筍一般的新興同業公司搞糊涂了。經常有人向他詢問其他公司的情況，他一個也不予評價，因為太多，記不清。
疫情三年后，一些mRNA公司在一級市場的估值，比2021年同期低了，甚至出現很多企業融完上一輪，新一輪總是談不攏。
被催熟的“果實”？
陳立是將“疫情”作為衡量尺度的人之一。2017年他進入mRNA藥物研發時，得從一家跨國公司采購原料試劑盒，再運到國內，跟很多投資者、朋友講自己的計劃，反應是一片茫然。當時只有少數盯著海外的投資者明白 mRNA的意義。
轉折在2020年，陳立忽然買不到原料了，因為這家公司訂單直接爆掉。因中國市場需求量大，這個供應鏈上的公司開始在國內儲備存貨。借著東風，2021年初，陳立順利完成了A輪融資。
醫藥魔方數據顯示，2021年，全球有18家mRNA企業獲得超20億美元融資。
艾博生物最為突出，C輪獲7億美元融資，成為2021年全球單輪融資額最高的生物技術公司。這還不是全部。整個2021年，這家公司共計完成三輪融資，總融資額突破10億美元。它的新冠mRNA疫苗處于III期臨床試驗階段。
一位投資人坦言，放到現在，這個估值水平在一級市場，幾乎完全不可能融到。
那是突破性的一年，由輝瑞公司和拜恩泰科公司（BioNTech）、莫德納公司（Moderna）分別研發的兩款mRNA新冠疫苗獲緊急使用授權。新冠病毒表面的刺突蛋白是疫苗的理想靶點，疫苗將編碼抗原的mRNA分子送入人體細胞，在細胞內翻譯后產生相應的抗原蛋白，繼而觸發免疫機制。
2021年，上述兩款新冠疫苗的全球銷售收入高達587億美元，并且均遠超其他新冠疫苗的銷售額。
早在1961年mRNA已被發現，由于穩定性較低，當時未受到多少關注，60年后一夜翻紅。這種經歷實在太特殊了。
一位高校研究者直言，“百年一遇的新冠肺炎疫情，把mRNA疫苗推到了極高的高度。”
2020年1月11日在武漢的研究人員發現新冠病毒序列，3月16日就有新冠mRNA疫苗完成首例受試者接種，12月11日，全球首款新冠mRNA疫苗在美國獲批緊急使用。
這也是投資界興奮的原因。上述投資人坦言，如果不是疫情，按照以往mRNA腫瘤療法的進度，需要數年才能驗證這個技術能不能成藥。新冠疫苗一出，迅速地驗證好了，于是打開一個新領域。
這也引發了懷疑和反思。上述高校研究者分析，mRNA還沒達到與之相稱那么強的技術積累。
產業和資本坦然接受這個說法。“確實，這個行業就是過去兩三年一下子被催熟的。”海昶生物總裁、創始人趙孝斌說。
下一個產品在哪里
一項新技術的最大價值，在于有能力解決經典的老問題。
投資人關心mRNA領域的原因普遍在于，新的東西會有更多可能性，mRNA具有可拓展性，想象空間大。
mRNA藥物設計靈活，功能驗證較快，工藝相對簡單，而且適用范圍廣。因為mRNA技術的起點在最初始——基因序列。
“理論上，幾乎所有蛋白質類的藥物都有可能用mRNA藥物來替代。”陳立對《財經·大健康》說。并且，一旦知道了基因序列，核酸藥物就比蛋白類藥物、小分子藥物的設計更靈活。
拿到這件趁手的工具，在研究者們的設想中，mRNA藥物可以快速根據患者個性化信息，設計精準的腫瘤治療藥物。
趙孝斌說，諸如肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、腦膠質瘤，現有化療方法多數以毒攻毒，用藥多后會出現耐藥性，治療效果非常有限。通過基因測序，找到患者的突變基因序列，使用mRNA技術針對性地設計出藥物，激活免疫能力，由內而外攻擊體內的惡性腫瘤細胞。
盡管生物學界視其為腫瘤治療，甚至生物醫療的一大突破，寄予厚望。然而，目前全球還沒有任何一款mRNA腫瘤藥物上市。進度最快的是德國拜恩泰科公司，有癌癥疫苗處于II期臨床試驗。
“癌癥疫苗順利的話，上市需要3年-7年。”陳立說。
實驗室里的技術，距離讓人用得上的商品還相差十萬八千里，這之間還需要企業有效控制成本、完成商業化開發，某種程度上這些比技術本身更難。
趙孝斌坦言，從疫情開始到現在，mRNA技術實質上并沒有出現巨大的新突破，基本都是些老技術。
許多企業的mRNA潛在藥物相似、治療領域一致、進度相差不遠。然而，總得有新故事的賣點——宣稱自己有能力建立mRNA平臺，成為一些企業的標配，投資人也樂見其成。
建立一個mRNA技術平臺，到這類藥物上市，中間還是隔著一個海洋。在這個產品鏈上，哪怕非常小的一部分，也未必有相對成熟配套的技術體系支撐，如遞送系統。
裸露的mRNA，不容易穿過細胞膜并有效地滲入細胞質，因此，如何將其遞送至細胞質中，并及時指導蛋白質生產將成為核心。目前mRNA遞送主要面臨三個難點，即胞外屏障、內體逃逸、胞內免疫，一個好的遞送系統需要一一解決。
制藥工業流程一環扣一環：首先，要確定這款藥解決什么疾病，針對哪個群體，跟競品相比的優勢；然后，生物信息學登場，完成基因測序；再往下走，到了mRNA設計的階段，如何編碼，怎么去加酶，使用哪些頭尾及連接片段，如何有效地遞送，如何安全地遞送到細胞內，如何高效地釋放，這些需要mRNA研究平臺去實現。
有了成功的實驗室樣品后，要解決合規生產，保證每批藥物是穩定、可重復的，并設計好臨床前動物實驗，才能進入臨床試驗。
據咨詢公司沙利文統計，截至2022年5月，全球mRNA藥物進入臨床管線的共有 56 個，約40%還處于臨床I期階段。多數是疫苗，約占84%，治療性藥物約占16%。
“對做藥來說，一個能從頭做到尾實現商業閉環，綜合性的轉化平臺才是真正有意義的。”趙孝斌說。
整個mRNA領域，能從頭做到尾的，仍是少數派。
避免被“捧殺”的結局
2022年產業界發現，mRNA企業的估值，已經下滑。
新冠疫苗在中國有7款獲批使用，無一款mRNA疫苗，諸多企業因此當做機會，連番投入。
《財經·大健康》不完全統計，目前至少有十多家企業在研mRNA新冠疫苗。進度最快的是沃森生物(300142)、艾博生物、軍科院合作的疫苗，處于III期臨床試驗；復星醫藥(600196)與BioNTech合作的疫苗處于臨床II期；斯微生物和珠海麗凡達處于臨床I期。
一位從業者覺得，有時投資機構的早期投資像買門票，以此標榜一只基金進入了新興的生物行業賽道。
類似的做法對于mRNA乃至整個核酸藥物行業，終究是不利的，因為誰也不知道“擊鼓傳花”，最終誰會成為接盤俠。
截至5月26日，全國已完成新冠疫苗全程接種的人數是12.56億人，占全國總人口的近九成。完成加強免疫接種的人數，也有7.75億人。
鑒于多數人已經接種過新冠疫苗，加強針的接種人數也過半，mRNA疫苗即便獲批，市場空間可能也不大。
有投資人保持著樂觀的預期，新冠疫苗仍是最經濟的方式，各國依然需要更多的疫苗，包括mRNA疫苗。
一個共識是，基于mRNA的下一個能夠獲批的產品，不可能再像新冠疫苗這么快了。
“如果以人的生命周期來相比，mRNA領域其實處在青春期。”趙孝斌認為，到下一款mRNA藥物上市，培育期還需要五年左右。
經歷過起伏，這個行業一直在極力避免被“捧殺”的結局。
2005年-2010年，RNA曾短暫成為熱門，當時發現siRNA可以抑制mRNA表達，化學修飾可降低mRNA免疫原性，大量的資源隨之進入；2010年-2015年，整個行業非常蕭條，有的大型跨國藥企直接把整個部門砍掉。即便是今日備受追捧的莫德納公司，當時日子都非常難過。
進入2022年，業內的判斷分成兩極。
最新評論